什么是天使综合征

Angelman综合征（天使综合征）（Angelman syndrome,AS）是一种由于15号染色体15q11-q13区域内的母源印记基因表达异常导致的神经发育障碍性疾病。主要表现为精神发育迟滞或智力低下，语言、运动或平衡发育障碍，快乐行为（如频繁发笑、微笑或兴奋），小头畸形，癫痫等。在欧美人群患病率为1/24,000～1/12,000。我国多为散发报道，尚无相关流行病学调查报告，按照国外发病率估计，我国约有10万患者。

发病机制

母源UBE3A基因的不表达或功能缺陷导致AS。已明确的分子遗传机制有4种：

1.母源15q11-q13缺失

2.母源UBE3A基因发生致病突变（5-10%)

(～70％)

4.父源15号染色体存在单亲二体（～2-3%）

3.母源15q11.2-q13印记缺陷（～3-5%）

临床表现

患者通常在6月龄左右出现发育迟滞表现，但典型临床表现多在1岁后出现。按照临床表现出现频率不同分为：均出现的表现（100%患者）、经常性表现（80%以上患者）、相关性表现（20%～80%患者）3类。

1.均出现的表现

6～12个月出现严重发育迟缓，运动里程碑落后而无倒退：异常的行为特征：频繁大笑或微笑、明显的兴奋动作或快乐举止、常伴拍手或多动；语言障碍：重复性语言和非语言交往能力强于表达性语言能力；

运动或平衡障碍:共济失调以及四肢震颤。

2.经常性表现

头围增长落后，随访至2岁仍表现为小头畸形；3岁前常出现癫

痫；异常脑电图：特征性高波幅棘-慢波。

3. 相关性表现

皮肤色素减退，过度咀嚼动作与家人相比头发和眼睛颜色浅(仅见于缺失型)；上举或弯曲上肢，尤其是行走时；婴儿期喂养困难；斜视；步基宽；巨大下颌；牙间隙宽；枕部扁平；吸吮或吞咽障碍；频繁流涎；肌张力低；下肢腱反射亢进；睡眠少；进食相关行为异常；迷恋水、纸、塑料；对热敏感性高。

明确诊断

符合临床诊断标准共识和/或分子遗传学检测结果表明母源遗传的UBE3A等位基因表达或功能缺陷（参见表1)的患者可通过以下机制之一明确天使综合征的诊断：

1.由于下列机制之一导致的15q11.2-q13区域甲基化异常

2.母源遗传的15q11.2-q13位点（包括UBE3A基因）缺失。

3.父源15号染色体存在单亲二倍体。

4.母源染色体15q11.2-q13位点存在印记缺陷。

5.母源UBE3A基因存在致病性变异（点位突变）。

基于提示天使综合征的临床表现和实验室结果进一步进行分子遗传学检测，以明确诊断。

有临床症状但尚未进行过任何分子遗传学检测的个体：

1.DNA甲基化分析通常是首先选择的检测。由15q11.2-q13区域5-7Mb缺失，单亲倍二体（UPD)或印记缺陷（ID)引起的天使综合征个体仅具有未甲基化（即“父源”）条带（即亲本特异性DNA甲基化印记异常）。DNA甲基化分析可明确约80%的天使综合征患者。

备注：大多数商业化的DNA甲基化分析检测不能区分缺失、双倍体或ID导致的天使综合征。需要进一步的检测来明确其分子机制（参见遗传咨询）。

如果DNA甲基化分析正常，可进行UBE3A基因检测或进行多基因Panel检测：

1.UBE3A基因检测：首先开展序列分析。如果并未鉴定到致病性变异，则可考虑进行靶向基因的缺失/重复分析。

2.多基因Panel检测：包含UBE3A和其他感兴趣基因（见鉴别诊断）分析具有天使综合征特征和正常DNA甲基化分析结果的个体。

备注：包括的基因以及多基因检测包的敏感性会随实验室和检测时间的不同而存在差异。

对于具有天使综合征特征的个体而言，如果UBE3A检测（和/或使用 Panel检测）未能明确诊断，则可以考虑包括全外显子组测序，全基因组测序和线粒体测序在内的更全面的基因组检测（如果可用）。

通过染色体芯片（CMA），荧光原位杂交（FISH)或核型分析*发现的15g11.2-q13缺失个体，进行DNA甲基化分析，以确定缺失是否发生在母源15号染色体。

治疗方法

1.物理治疗：提高平衡、精细运动能力。

2.行为疗法干预：减少患儿社会破坏性或自我伤害等不良的行为。

3.辅助沟通工具：尽早使用辅助沟通工具，改善患儿言语障碍的情况。

4.基因疗法：利用端粒酶抑制剂或反义寡核苷酸激活甲基化沉默的父源UBE3A等位基因。

预防出生缺陷

由于该病以新发突变为主，因此可通过无创产前检测或孕期超声检测及时筛查出高风险胎儿，再进行产前诊断确诊，尽早干预，避免出生缺陷发生。